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怎样治疗间质性肺疾病

由于IPF的治疗迄今尚无有效疗法,激素和免疫抑制剂的毒副作用又限制了其临床应用,中西医结合治疗IPF为这一世界性难治性疾病开辟了崭新的医疗途径,但就目前国内的研究现状而言尚属起步阶段。

一、 中医

由于IPF的治疗迄今尚无有效疗法,激素和免疫抑制剂的毒副作用又限制了其临床应用,中西医结合治疗IPF为这一世界性难治性疾病开辟了崭新的医疗途径,但就目前国内的研究现状而言尚属起步阶段。

中医理论认为,间质性肺疾病可归属于中医学“肺痿”范畴;认为IPF的发病与先天不足,禀赋薄弱有关,肺肾两虚是IPF发生发展的重要原因,益气固本配合化痰消瘀可使痰消瘀散,气血畅行,肺络宣通;IPF的病机变化取决于肺气盛衰和内伤实邪的进退;IPF早期以肺脾气虚,痰瘀阻肺多见;中期以肺肾阴虚,痰热瘀阻为候,或肺肾气阴两虚,痰瘀互结为候;晚期多见脾肾阳虚,瘀血水犯之候;将IPF分为4型论治,即肺气虚弱证;气阴两虚,气滞血瘀证;脾肾阳虚,气血凝滞证;阴阳俱虚,血脉瘀阻证;

中医药的选择有单味药,统一复方和辨证论治三种途径。对于应用大剂量皮质激素冲击疗法的初治患者,其阴虚内热之候比较明显,故以养阴清热为法,药用南沙参麦冬玄参,桑白皮,地骨皮,黄芩等,对于应用皮质激素而继发肺部感染的患者,其气阴两虚,痰热内壅之候同样明显,故以益气养阴,清热化痰为法,药用太子参,南沙参,苍术白术,猪苓,茯苓,全栝蒌,桑白皮,葶苈子等。对于长期应用小剂量皮质激素而病情无明显进展的患者,以益气养阴,活血化瘀为法,药用南沙参,黄芪,苍术,白术,杏仁,桃仁,枳壳郁金,紫石英等。对于肺部感染严重而引发呼吸衰竭的患者,着重清热化痰,活血化瘀疗法。药用桑白皮,全栝蒌,薤白苏子,葶苈子,杏仁,桃仁,川芎泽兰等。由于IPF患者肺内存在促凝活性亢进,可用桃仁、水蛭莪术等改善其血液高粘滞状态。

现代药理研究表明,雷公藤多甙具有确切的抗炎、免疫抑制作用,主要抑制辅助T细胞,间接抑制体液免疫,与激素或免疫抑制剂联合应用,可减少上述两药剂量并增强疗效;丹参液及川芎嗪对平阳霉素所致小鼠肺纤维化的抑制作用优于皮质激素;活血化瘀药物对抗体形成细胞有明显抑制作用,对抗体也有明显抑制作用,可明显抑制平阳霉素所致小鼠肺纤维化的B细胞功能。

二、肾上腺皮质激素

肾上腺皮质激素能够抑制炎症及免疫过程,对以肺泡炎为主要病变的IPF可能有效,可改善症状和肺功能,对有广泛间质纤维化病例则无效,总体有效率不足30%。其具体的作用机制包括减少肺泡巨噬细胞的数量并抑制其分泌细胞因子,如白介素1β(IL-1β)、肿瘤坏死因子α(TNF-α)和转化生长因子β(TGF-β)等。下调成纤维细胞TGF-β1的mRNA表达及活性,降低免疫复合物含量。因长期使用激素存在明显的副作用,对于老年(>60岁),尤其是合并冠状动脉心脏病和(或)糖尿病时,若临床表现病情较稳定,无明显的活动性,可不用激素治疗。

急性期应采用先大剂量冲击后维持疗法,以迅速扭转病情。甲基强地松龙500~1000mg/日,分2~4次,静脉注射连用48~72小时。之后改用强地松30~40mg/日口服,需与甲基强地松龙重叠应用至少24小时,若临床有效可维持4~8周后逐渐减量,每次减5mg,减至20mg/日后,维持2~3个月,以后每次减2.5mg,撤至维持量0.25mg/kg·d后维持治疗,总疗程不少于一年。若应用激素后病情仍加重,或者较迅速撤除试用其它免疫抑制剂,或者减量后联合应用其它免疫抑制剂。

三、免疫抑制剂

Zisman等对19例激素治疗无效IPF患者应用CTX 2mg/kg·d治疗6个月后,仅有1例证实反应良好,7例维持稳定,11例恶化,2/3病例出现药物相关副作用,结论是对于激素治疗无效者,CTX的疗效有限或无反应,且副作用的出现限制了其使用。还有资料显示,联合应用激素和CTX似乎也无明显的改善反应,硫唑嘌呤和激素的联合应用对患者的生存期及临床症状有一定的改善。这类药物常用的有硫唑嘌呤(azathioprine)、环磷酰胺(cycolophosphamide , CTX)、氨甲喋呤(methotrexate , MTX)、环孢霉素A(cyclosporine-A)等。至今仍少有令人信服的资料说明这类药物的效果。

四、 抗纤维化制剂

有文献报道,肺损伤后的修复期可采用促进成纤维细胞凋亡的治疗方法,通过降低肺损害中成纤维细胞的数量,以去除过多的纤维组织而促进肺修复,已发现可溶性纤维连接蛋白多肽处理成纤维细胞可引起pp125 FAK发生蛋白溶解,呈浓度和时间依赖性,最大效应在96h ,FAK是一种酪氨酸激酶,它参与了整合素介导的有关细胞生存信号,通过这种破坏整合素介导的生存信号通路、干扰细胞粘附的机制而诱导肺成纤维细胞的凋亡,值得进一步研究。

抗氧化剂:由于氧自由基(ROs)参与多种间质性肺疾病的发生,在肺纤维化中起重要作用,抗氧化剂N-乙酰半胱氨酸(NAC)能抑制肺细胞粘附分子表达及细胞因子生成,NAC吸入肺泡腔中能直接与炎性细胞相互作用,并增加上皮衬液谷胱甘肽(GSH)水平。经观察,给博莱霉素(BLM)诱导的肺纤维化小鼠雾化吸入30ml NAC(70 mg/ml),2次/天,共28天,结果在炎症期第3天,BLM组LPO显著增加,吸入NAC则抑制,在第7天,NAC可减弱BALF和肺泡组织的细胞浸润,BALF中化学增活素(chemokines)、巨噬细胞炎症蛋白-1(macrophage inflammatory protein-1,MIP-1)、MIP-2、细胞因子诱导中性粒细胞化学趋化因子(cytokine-induced neutrophil chemoattractant ,KC)较BLM组显著下降,第28天的纤维性变化与羟脯氨酸含量也显著下降。提示吸入NAC可通过抑制化学增活素和LPO生成而减轻BLM诱导的肺炎症,从而减轻肺纤维化,可望治疗间质性肺病患者。

γ-干扰素(INF-γ)具有抑制成纤维细胞增殖和合成胶原作用,下调转化生长因子-β1基因的转录,从而对抗纤维化形成,动物试验已证实这种作用。临床采用干扰素-γ1b(200μg,皮下注射,3/周)和强地松龙(7.5mg/日)治疗IPF 一年后,全身状况和症状有所改善,肺总

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